N-asetilsistein (NAC)amino asidin bir formu olan sistein, asetaminofen veya parasetamol aşırı dozda olan bireyleri tedavi etmek için acil tıpta yaygın olarak kullanılmaktadır. Plasebo kontrollü çalışmalar, majör depresif bozukluk, bipolar bozukluk, şizofreni, trikotillomani ve diğer dürtü kontrol bozuklukları ve madde kullanım bozukluklarının tedavisi olarak NAC'nin etkinliğini araştırmıştır. NAC genellikle psikiyatrik bozuklukları tedavi etmek için kullanılan dozlarda iyi tolere edilir, ancak bazı hastalar bulantı, kusma, mide ekşimesi, döküntü ve ateş bildirir. NAC'nin majör psikiyatrik bozukluklar için faydalarını araştıran çalışmalar karışık bulgular bildirmektedir. Bu makale, araştırmanın öne çıkan özelliklerinin bir özetini sağlayacaktır.

N-asetilsistein (NAC): Etki Mekanizması

NAC , toksik reaktif oksijen moleküllerinin (yani 'serbest radikaller') temizlenmesinde önemli bir rol oynayan bir molekül olan vücudun başlıca antioksidan glutatyonseviyelerini geri yükler, dolayısıyla bu yüksek reaktif moleküllerin neden olduğu hücre içi hasarı azaltır. NAC ayrıca şizofreni, bipolar bozukluk ve depresif duygudurum patogenezinde rol oynayan IL-6 ve tümör nekroz faktörü-alfa gibi proinflamatuar sitokinlerin serum seviyelerini azaltır. NAC, hem glutamat hem de dopaminin sentetik yollarını modüle eden ve dopamin salınımını uyaran sistein seviyelerini arttırır. 

NAC, Majör Depresif Bozukluk (MDD) ve Bipolar Bozukluk

Majör depresif bozukluk, bipolar bozukluk ve diğer psikiyatrik bozukluklar tanısı alan bireylerde depresif ruh halinde NAC üzerine plasebo kontrollü çalışmaların meta-analizi ve sistematik bir incelemesi, boyut ve metodolojik titizlik için dahil etme kriterlerini karşılayan beş plasebo kontrollü çalışma tanımladı (574 toplam katılımcı). Farklı psikiyatrik bozukluklar bağlamında depresif ruh hali olan bireyler, 12 ila 24 haftada NAC monoterapisine yanıt olarak orta derecede iyileşmiş depresif duygudurum semptomları ve gelişmiş küresel işlevsellik yaşadılar. 16 haftalık bir çift kör yardımcı çalışmada (252 katılımcı) majör depresif bozukluk teşhisi konan yetişkinler, normal antidepresanlarını alırken NAC ve plaseboya randomize edildi. 16. haftaya kadar (ancak 12. hafta değil) NAC grubunda yanıt ve remisyon oranları daha yüksekti. NAC grubundaki bireyler daha yüksek gastrointestinal rahatsızlık oranları bildirdiler. 

6 aylık bir çift kör yardımcı çalışmada (75 katılımcı) bipolar bozukluğu olan yetişkinler, olağan tedavilerine devam ederken NAC 2000mg/gün plasebo almak üzere randomize edildi. NAC alan bireyler, depresif duygudurum semptomlarında önemli ve sürekli azalmalar yaşadı ve plasebo grubuna kıyasla küresel işlevsellik iyileşti. NAC'nin kesilmesinden bir ay sonra iyileştirmeler kaybedildi. Randomize plasebo kontrollü bir çalışmanın 2 aylık açık etiketli aşamasında, bipolar bozukluk teşhisi konan 149 orta derecede depresif birey NAC (1gm BID) ile tedavi edildi. Çalışma sonucunda depresif ruh halinin semptomları önemli ölçüde azaldı ve işleyiş ve yaşam kalitesi göstergeleri iyileşti. Aynı yazarlar tarafından yapılan müteakip bir çift kör plasebo kontrollü çalışmada, tedaviye devam ederken NAC (2gm/gün) randomize edilen 149 stabil bipolar hasta, her zamanki gibi tedaviye devam ederken, nüks oranlarında veya fonksiyon veya yaşam kalitesinin sonuç ölçümlerinde önemli farklılıklar göstermedi. Çalışma bitiş noktasında, semptom puanları düşük kaldı ve NAC ve plasebo gruplarında sonuç ölçümlerinde minimal değişiklikler vardı. 

Yakın zamanda yayınlanan 16 haftalık çift kör yardımcı çalışmada (181 katılımcı), mevcut akut depresif atağı olan bipolar bozukluğu olan yetişkinler, olağan psikotrop ilaç rejimlerine devam ederken NAC 2000mg/gün, nutrasötiklerle NAC veya plasebo almak üzere randomize edildi. Kombine tedavi, NAC artı l-karnitin, ubikinon (koenzim Q10), alfa lipoik asit (ALA) ve normal mitokondriyal fonksiyon için gerekli olan ko-faktörler dahil olmak üzere mitokondriyal fonksiyon üzerinde yararlı etkileri olduğu bilinen 16 maddeden oluşuyordu. Çalışma sonunda, Montgomery-Åsberg Depresyon Derecelendirme Ölçeği (MADRS) ile ölçülen bipolar depresif ruh halinin şiddetinde gruplar arası farklılıklar bulunmadı. Bununla birlikte, tedavinin kesilmesinden 20 hafta sonra, kombine tedavi grubundaki bireyler plasebo grubuna kıyasla önemli ölçüde daha fazla klinik iyileşme bildirdiler. Yazarlar bu bulguyu kombinasyon tedavi protokolünün muhtemelen gecikmiş bir yararı veya tedavinin kesilmesinden sonra klinik iyileşme olarak yorumladılar. 

NAC ve Şizofreni

Bipolar bozuklukta olduğu gibi şizofreni hastaları sağlıklı bireylere kıyasla nispeten daha fazla oksidatif strese sahip olabilirler. Oksidatif stres seviyesi, şizofreni teşhisi konan bireylerde semptom şiddetini belirleyen nöronal hücre zarlarındaki değişiklikler ve mitokondriyal disfonksiyon ile ilişkili olabilir. Şizofreni hastalarında ayrıca prefrontal kortekste glutamat seviyelerinde azalma olabilir. NAC takviyesi , genel oksidatif stresi azaltarak ve CNS glutamat seviyelerini artırarak psikotik semptomların şiddetini azaltabilir. 6 aylık büyük bir çift kör yardımcı çalışmada (140 katılımcı) tedaviye dirençli şizofreni teşhisi konan yetişkinler, antipsikotik ilaçlarına devam ederken günde iki kez NAC 1000mg alacak şekilde randomize edildi. NAC grubundaki bireyler, negatif semptomlarda (örneğin apati, düşünce yetersizliği, sosyal geri çekilme), küresel işlevsellikte iyileşmeler ve anormal istemsiz hareketlerde (yani antipsikotik kaynaklı ekstrapiramidal semptomlarda) azalmalar yaşadılar. Yardımcı NAC alan bireyler, gelişmiş öz bakım, daha fazla sosyal etkileşim ve motivasyon ve daha istikrarlı bir ruh hali gösterdi. Bipolar bozukluk çalışmasında olduğu gibi, NAC'nin kesilmesinden bir ay sonra iyileşmeler kayboldu. Önemli ölçüde, çalışmadan önce deneklerin% 60'ı tedaviye dirençli şizofreninin en etkili tedavisi olarak kabul edilen atipik bir antipsikotik olan klozapin üzerinde uzun süreli bir denemeye kısmen yanıt vermişti.

NAC ve Dürtü Kontrol Bozuklukları

Küçük klinik çalışmaların bulguları, NAC 'in trikotillomani ve patolojik kumar gibi dürtü kontrol bozuklukları için faydalı olabileceğini desteklemektedir. Vaka çalışmalarının ve küçük plasebo kontrollü çalışmaların bulguları, NAC 600mg ila 2400 mg/gün kompulsif saç çekme (trikotillomani), tırnak ısırma ve cilt toplama semptomlarını iyileştirebileceğini göstermektedir. 8 haftalık açık etiketli bir çalışmada NAC 1800mg/güne yanıt veren patolojik kumar tanısı alan denekler, 6 hafta daha devam eden sonraki plasebo kontrollü bir çalışmada NAC 1800mg vs plasebo almak üzere randomize edildi. Çalışma sonunda, NAC grubundaki deneklerin% 83'ü yanıt verenlerdi, plasebo grubundaki deneklerin sadece% 28'ine kıyasla. 

NAC, Madde Bağımlılığı ve Bağımlılığı

Birçok hayvan ve insan çalışması, madde bağımlılığı ve bağımlılığının tedavisinde NAC rolünü araştırmıştır. Etki mekanizması, dopamin ve diğer nörotransmiterleri etkileyen maddelerin kronik kullanımıyla dengesiz hale gelen normal glutamaterjik yolların restorasyonu ile ilgilidir. Küçük bir açık etiketli çalışmada (24 katılımcı) NAC 2400 mg/gün ile tedavi edilen Esrar kullanım bozukluğu teşhisi konan yetişkinler günlük Esrar kullanımında azalma ve kompulsif Esrar kullanımında azalma bildirmiştir. Plasebo kontrollü küçük bir çalışmada (29 katılımcı), NAC 2400 mg/gün randomize edilen nikotine bağımlı yetişkinler, plaseboya karşı eşdeğer ve anlamlı olmayan azalmalar bildirdi. Başka bir küçük 6 aylık çalışmanın bulguları, NAC 1200mg/gün, nikotinin DNA üzerindeki zararlı etkilerini azaltabileceğini, kronik sigara içenlerde potansiyel olarak kanser riskini azalttığını göstermektedir. 

NAC ve Obsesif-Kompulsif Bozukluk

Obsesif Kompulsif Bozukluğu olan bireylerde semptom şiddetinin genel oksidatif stres ile ilişkili olabileceği varsayılmıştır. Bugüne kadar, OKB tedavisi olarak NAC üzerinde yalnızca bir vaka raporu yayınlanmıştır. Bu vaka raporunda, fluvoksamine ek olarak NAC 3gm/gün ile tedavi edilen şiddetli tedaviye refrakter OKB'si olan bir birey, kompulsiyonlarda ve obsesyonlarda önemli sürekli iyileşme yaşadı. 

NAC ve Ruh Sağlığı Faydalarının Ortaya Çıkan Bulguları

Oksidatif stres, bipolar bozukluk, dürtü kontrol bozuklukları, şizofreni ve madde kullanım bozuklukları dahil olmak üzere farklı psikiyatrik bozuklukların patogenezine katkıda bulunan ortak bir altta yatan faktör olabilir. Ortaya çıkan bulgular, NAC takviyesinin , vücudun ana antioksidanı glutatyonrestore edilmesi, proinflamatuar sitokinlerin serum seviyelerinde azalma ve glutamat ve dopaminin biyosentetik yollarının modüle edilmesi dahil olmak üzere farklı mekanizmalar yoluyla bu bozukluklarda semptom şiddetini azalttığını desteklemektedir. Bulgular tutarsız olsa da, biriken kanıtlar NAC takviyesinin bipolar bozukluk, şizofreni, dürtü kontrol bozuklukları ve madde kullanım bozuklukları üzerinde yararlı etkileri olduğunu desteklemektedir. Yakın zamanda yayınlanan bir çalışmanın bulguları, NAC takviyesinin, belirli nutrasötikler kombinasyonunda uygulandığında tedavinin kesilmesinden sonra gecikmiş faydalara neden olabileceğini düşündürmektedir. Bu ön bulguları doğrulamak, farklı psikiyatrik bozukluklar için optimal NAC dozajlarını belirlemek ve oksidatif stresi azaltmayı ve mitokondriyal işlevi optimize etmeyi amaçlayan duygudurum stabilizatörleri, antipsikotikler ve diğer nutrasötiklerle kombinasyon halinde NAC'nin yardımcı kullanımlarını daha fazla araştırmak için büyük plasebo kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. 

Referanslar:

1. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant'Anna M, et al. Bipolar bozukluğun erken ve geç evrelerindeki hastalarda 3-Nitrotirozin ve glutatyon antioksidan sistemi. J Psikiyatri Nörobilim. 2009; 34:263-71. 
2. Berk M, Turner A, Malhi GS, Ng CH, Cotton SM ve diğerleri (2019) Bipolar depresyon için mitokondriyal terapötik hedefin randomize kontrollü bir çalışması: mitokondriyal ajanlar, N-asetilsistein ve plasebo. BMC Med.25; 17 (1) :18. 
3. Berk M, Copolov D, Dekan O, vd. Şizofreni için bir glutatyon öncüsü olarak N-asetil sistein - çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma. Biol Psikiyatrisi. 2008; 64:361-8. 
4. Berk M, Dean O, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F, ve diğerleri (2011) Bipolar depresyonda yardımcı bir tedavi olarak N-asetilsisteinin etkinliği: açık etiketli bir deneme. J Affect Disord. 2011 Aralık; 135 (1-3): 389-94. 
5. Berk M, Dean OM, Cotton SM, Gama CS, Kapczinski F, ve diğerleri (2012) Bipolar bozukluk için bakım N-asetil sistein tedavisi: çift kör randomize plasebo kontrollü çalışma. BMC Med. 2012 Ağustos 14; 10:91.
6. Berk M, Copolov DL, Dekan O, vd. Bipolar bozuklukta depresif semptomlar için N-asetil sistein - çift kör randomize plasebo kontrollü bir çalışma. Biol Psikiyatrisi. 2008; 64:468-75. 
7. Berk M, Jeavons S, Dekan O, vd. Tırnak ısıran şeyler mi? N-asetil sisteinin tırnak ısırması üzerindeki etkisi. CNS Spectr. 2009; 14:357-60. 
8. Berk M, Munib A, Dekan O, vd. Erken evre ilaç denemelerinde nitel yöntemler: şizofrenide N-asetil sistein denemesinden elde edilen veriler ve yöntemler. J Clin Psikiyatri. 2010 Eylül 1; 
9. Berk M, Ng F, Dekan O, vd. Glutatyon: psikiyatride yeni bir tedavi hedefi. Trends Pharmacol Sci. 2008; 29:346 —51. 
10. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A, vd. Obsesif kompulsif bozuklukta SSRI'nin doz-yanıt ilişkisinin meta-analizi. Mol Psikiyatrisi. 2010; 15:850-5. 
11. Carlsson A. Şizofreninin nörokimyasal devresi Farmakopsiyatri. 2006; 39 (Ek 1) :S10—4. 
12. Carter CJ. Şizofreni duyarlılık genleri, glutamaterjik iletim ve uzun süreli güçlenme, oksidatif stres ve oligodendrosit canlılığı ile ilgili birbirine bağlı yollarda birleşir. Schizophr Res. 2006; 86:1-14. 
13. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A, vd. Obsesif kompulsif bozuklukta lipid peroksidasyonuna bağlı TBARS seviyesi ile hastalık şiddeti arasındaki korelasyon. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiyatrisi. 2009; 33:363-6. 
14. Dinan TG. Depresyonda inflamatuar belirteçler. Curr Opin Psikiyatri. 2009; 22:32 —6.
15. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, vd. Şizofreni ve bipolar bozuklukta mononükleer fagosit sistemi ve sitokin enflamatuar ağları. Uzman Rev Neurother. 2010; 10:59 —76. 
16. Gere-Paszti E, Jakus J.N-asetilsisteinin iyon çifti ters fazlı yüksek performanslı sıvı kromatografisi ile sıçan beyni striatal dilimlerinde amfetamin aracılı dopamin salınımı üzerindeki etkisi. Biomed Chromatogr. 2009; 23:658-64. 
17. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. Patolojik kumar tedavisinde glutamat modüle edici bir ajan olan N-asetil sistein: bir pilot çalışma. Biol Psikiyatrisi. 2007; 62:652-7. 
18. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. Trikotillomani tedavisinde bir glutamat modülatörü olan N-asetilsistein: çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma. Arch Gen Psikiyatri. 2009; 66:756-63. 
19. Gray KM, Watson NL, Carpenter MJ, vd. Genç marihuana kullanıcılarında N-asetilsistein (NAC): açık etiketli bir pilot çalışma. J Bağımlısıyım. 2010; 19:187-9. 
20. Hashimoto K, Tsukada H, Nishiyama S, vd. N-asetil-L-sisteinin metamfetamin ile tedavi edilen maymunda beyin dopamin taşıyıcılarının azaltılması üzerindeki etkileri. Ann NY Bilim Akademisi. 2004; 1025:231 —5. [PubMed] [Google Akademik]
21. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T, vd. Kültürlenmiş hipokampal nöronlarda glutamat alım inhibisyonunun neden olduğu oksidatif nöronal ölüm. J Neurosci Res. 2003; 71:679-88. 
22. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P, vd. Fare striatal dilimlerinde glutatyon tarafından [3H] dopamin salınımının modülasyonu. Neurochem Res. 2007; 32:1357—64. 
23. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, vd. Sıçanlarda ve insanlarda nikotin bağımlılığında sistin glutamat değişiminin rolü. Biol Psikiyatrisi. 2009; 65:841—5. 
24. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B, vd. Serotonin geri alım inhibitörü refrakter obsesif-kompulsif bozuklukta N-asetilsistein artışı. Psikofarmakoloji (Berl) 2006; 184:254-6. 
25. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R, vd. Kokaine bağımlı bireylerde N-asetilsisteinin güvenliği ve tolere edilebilirliği. J Bağımlısıyım. 2006; 15:105-10. 
26. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S, vd. Kokain arzusu N-asetilsistein ile azalır mı? Am J Psikiyatri. 2007; 164:1115 —7.
27. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S, vd. Kokain bağımlılığının tedavisi için açık etiketli bir N-asetilsistein denemesi: bir pilot çalışma. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiyatrisi. 2007; 31:389-94. 
28. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY, vd. Şizofrenide glutamaterjik (N-metil-D-aspartat reseptörü) hipofrontalite: Çok az meyve suyu mu yoksa yanlış kablolanmış bir beyin mi? Mol Farmakol. 2010; 77:317-26. 
29. Odlaug BL, Grant JE. Tımar bozukluklarının tedavisinde N-asetil sistein. J Clin Psikofarmakol. 2007; 27:227-9. 
30. Özdemir E, Çetinkaya S, Ersan S, vd. Obsesif kompulsif bozukluğu olan hastalarda serum selenyum ve plazma malondialdehit seviyeleri ve antioksidan enzim aktiviteleri. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiyatrisi. 2009; 33:62 —5. 
31. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S, vd. N-asetil-L-sisteinin oral uygulamasının etkileri: sigara içenlerde çoklu biyobelirteç çalışması. Kanser Epidemiyol Biyobelirteçleri Önceki 2002; 11:167-75.