NAD+Öncüleri Nelerdir?

Nikotinamid Ribosid (NR) ve Nikotinamid Mononükleotid (NMN, NAD+öncüleridir, yani vücuttaki NAD+ seviyelerini artırırlar. Oral NAD+ öncülerinin, özellikle nikotinamid ribozit (NR) ve nikotinamid mononükleotidin (NMN) kullanımı, optimal olmayan NAD+'nın geri kazanılmasına yardımcı olma potansiyelleri nedeniyle önemli ilgi görmüştür. 

Sağlıklı Yaşlanma İçin NAD+'nın Faydaları

Nikotinamid adenin dinükleotid (NAD +), hücresel metabolizma, mitokondriyal fonksiyon ve genomik stabilite için önemli bir koenzimdir. 

Araştırmalar, NAD+seviyelerinin yaş, günlük metabolik stres ve yetersiz yaşam tarzı faktörleriyle birlikte düştüğünü göstermektedir. NAD+, aşağıdakiler de dahil olmak üzere kritik hücresel süreçleri destekler:

• Enerji Metabolizması
• Mitokondriyal Oksidatif Fosforilasyon
• DNA Onarımı
• Redoks Dengesi
• Steroid Hormon Sentezi

Yaşa bağlı NAD+ düşüşü, genel bilişsel sağlığı ve metabolik dengeyi etkileyebilecek mitokondriyal işlev bozukluğu, artan oksidatif stres ve azalmış hücresel onarım kapasitesi ile bağlantılıdır. Bu nedenle, NAD+'yı artırma stratejileri giderek artan klinik ilgi görmektedir.

NR ve NMN Arasındaki Fark

Nikotinamid Ribozit (NR)

NR ve NMN yapısal olarak benzer olsa da, yalnızca NR dengeleyici nükleozit taşıyıcıları (ENT'ler) yoluyla hücre zarlarını geçebilir ve B3 vitamininin biyoyararlanılabilir bir formu olarak kabul edilir. 

Nikotinamid Mononükleotid (NMN)

NMN, fosfat grubu nedeniyle hücrelere doğrudan giremez ve NAD+ sentezi gerçekleşmeden önce hücre dışı NR'ye dönüştürülmelidir. Çoklu izotop etiketleme ve enzimatik çalışmalar, CD73'ün diyet NMN'sini NR'ye defosforile ettiğini ve NR oluştuktan sonra hücrelere taşındığını ve NAD+'ya dönüştürüldüğünü göstermektedir.

Emilimdeki Farklılıklar

Nature Metabolizm'da yayınlanan bir çalışmada, araştırmacılar farelerin ince bağırsağında bir taşıma proteini olan NMN taşıyıcısı (Slc12a8) tanımladılar.  Bununla birlikte, NMN taşıyıcısı Slc12a8, diğer hücrelerde ve dokularda veya insanlarda henüz tanımlanmamıştır. Slc12a8'in insanlarda işlevsel önemi veya varlığı tartışmalıdır ve büyük ölçüde bağımsız analizler tarafından desteklenmemektedir. FEBS Letters 2023'te (FEBS Letters, Avrupa Biyokimyasal Topluluklar Federasyonu (FEBS) adına yayınlanan kar amacı gütmeyen bir hakemli bilimsel dergidir, araştırmacılar, mikrobiyom ablasyonu (bağırsak bakterilerinin uzaklaştırılması) farelerin bağırsak dokusunda izotop etiketli NMN'nin metabolizmasını izlediler. Bağırsak mikrobiyomunun NMN metabolizmasında rol oynayıp oynamadığını araştırdılar. %100 etiketli NMN ile tedavi, etiketlenmemiş NAD+ metabolitlerinde çarpıcı bir artışla sonuçlandı. Aslında, hem antibiyotik ile tedavi edilen hem de tedavi edilmemiş farelerin bağırsaklarında endojen NR seviyelerinde önemli bir artış görüldü. Ek olarak, etiketli NMN'nin bağırsak dokusunda ezici bir çoğunlukla NR olarak mevcut olduğu bulunmuştur, bu da NMN'nin defosforilasyonunun alımı için birincil yol olduğunu düşündürür. 

 Sonuç olarak, NMN'nin NR'ye hücre dışı dönüşümü, NMN'den NAD+ biyosentezi için baskın fizyolojik yol olarak kabul edilir.    

Hangisi Daha İyi Bir NAD+Güçlendirici?

Başa kafa kafaya klinik öncesi ve klinik çalışmalar tutarlı bir şekilde NR'nin hücresel ve sistemik NAD+'yı yükseltmede NMN'den daha verimli olduğunu göstermektedir. Bir in vivo çalışmada, oral NR, karaciğer NAD+'ını eşit dozlarda NMN için sadece% 170'e kıyasla %220 artırdı ve bu da yaklaşık% 23 daha fazla verimliliği yansıttı.⁷  

Bununla birlikte, klinik araştırmalar karışık olmuştur. Yakın tarihli bir çalışma, 8 günlük takviyeden sonra, oral NR'nin tam kan NAD+ seviyelerini eşit dozlarda NMN'den ~ 2.3 kat daha yüksek yükselttiğini buldu. Daha uzun bir çalışma, 14 günlük takviyeden sonra NR ve NMN'nin tam kan NAD+ seviyelerini karşılaştırılabilir şekilde yükselttiğini buldu.¹² Buna karşılık, iki ayrı insan denemesini karşılaştırarak, NR, NMN'ye kıyasla 2 haftalık takviyeden sonra tam kan NAD+'da daha büyük bir artış yarattı.^13,14

Ayrıca NR, kültürlenmiş hücrelerde sisplatin kaynaklı DNA hasarına karşı NMN'den daha fazla koruma sağlayarak genomik stabilite ve hücresel esneklik için faydalarını vurgulamaktadır.¹⁵

Çift Etki Modu: Sentezi Artırmak ve Tüketimi Engellemek

NR, NAD+ üretimini artırma yeteneğinin ötesinde, aktivitesi yaşlanma ve iltihaplanma ile artan bir NAD+ tüketen enzim olan CD38'i de inhibe eder.  CD38'i bastırarak NR, NAD+ havuzlarının korunmasına ve yaşa bağlı düşüşlerin önlenmesine yardımcı olur. Böylece NR, artan üretimi destekler ve mevcut NAD+seviyelerinin korunmasına yardımcı olur. Hastalarımla paylaştığım gibi, “biriktirilen bir kuruş kazanılan bir kuruştur” atasözü gibi kaybın önlenmesine yardımcı oluyor. Buna karşılık, son çalışmalara göre NMN, in vitro olarak karşılaştırılabilir CD38 inhibisyonu göstermemektedir. NR'nin bu inhibitör etkisi ve NMN için eksikliği, insan tam kanının son ex vivo analizleriyle de desteklenmiştir.

Baş Başa Karşılaştırma

NMN saflığıyla ilgili endişeler devam ediyor, örneklenen NMN takviyelerinin% 64'ü pazar analizlerinde etiket iddialarını karşılamıyor. Sadece %14'ü etiket iddiasını karşıladı ve %23'ü bunun hemen altındaydı.¹⁸

• NR, ENT'ler aracılığıyla hücrelere doğrudan girerken, NMN NR'ye dönüştürülmelidir. 
• NR, bazı çalışmalarda daha fazla NAD+artışına sahiptir, ancak klinik sonuçlar karışıktır.
• NR, NAD+'nın korunmasına yardımcı olabilecek CD38 İnhibisyonunu desteklerken, NMN bunu yapmıyor gibi görünüyor

Sonuç

Klinisyenler olarak hastalarımız, bireysel sağlık arayışlarını desteklemek için en etkili, en güvenli ve kanıta dayalı klinik müdahalelerin bilimsel incelemesini sağlamak için bize güveniyor. NR'nin NAD+'yı artırma, yaşa bağlı düşüş mekanizmalarını engelleme ve katı düzenleyici standartları karşılama konusundaki çift modlu yeteneği, araştırmaya dayalı takviyedeki önceliğinin altını çiziyor. NMN'nin pazardaki tutarsız kalite kontrolü, klinik uygulamada ve hastalarımız için bir endişe kaynağıdır.

Referanslar:

1. Fletcher, R.S., Ratajczak, J., Doig, CL, Oakey, LA, Callingham, R., Xavier, G.D.S. ve ark. (2017) Nikotinamid ribosid kinazlar, iskelet kası hücrelerinde nikotinamid mononükleotid ve nikotinamid ribosid metabolizmasına aracılık etmede fazlalık gösterir. Moleküler Metabolizma, 6, 819—32. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2017.05.011
2. Grozio, A., Sociali, G., Sturla, L., Caffa, I., Soncini, D., Salis, A. ve ark. (6AD) FK866 ile Tedavi Edilen Tümör Hücrelerinde Sürekli NAD+ Biyosentezi için Hücre Dışı Öncülerin Kaynağı Olarak CD73 Proteini*. Biyolojik Kimya Dergisi, 288, 25938—49. https://doi.org/10.1074/jbc.m113.470435
3. Kropotov, A., Kulikova, V., Nerinovski, K., Yakimov, A., Svetlova, M., Solovjeva, L. ve ark. (2021) Dengeli Nükleozit Taşıyıcıları, Nikotinamid Ribosit ve Nikotinik Asit Ribozidinin İnsan Hücrelerine İthalatına Aracılık Eder. Uluslararası Moleküler Bilimler Dergisi, 22, 1391.
4. Grozio, A., Mills, K.F., Yoshino, J., Bruzzone, S., Sociali, G., Tokizane, K. ve ark. (2019) Slc12a8 bir nikotinamid mononükleotid taşıyıcısıdır. Doğa Metabolimi, 1, 47—57. https://doi.org/10.1038/s42255-018-0009-4
5. Kim, L., Chalmers, T.J., Madawala, R., Smith, G.C., Li, C., Das, A. ve ark. (2023) Nikotinamid mononükleotid (NMN) deamidasyonunda konak-mikrobiyom etkileşimleri. FEBS Mektupları,. https://doi.org/10.1002/1873-3468.14698
6. Mateuszuk, Ł., Campagna, R., Kutryb-Zając, B., Kuś, K., Słominska, EM, Smolenski, R.T. ve ark. (8AD) Nikotinamid riboside hücre dışı dönüşüm yoluyla nikotinamid mononükleotid tarafından endotel disfonksiyonunun tersine çevrilmesi. Biyokimyasal Farmakoloji, 178, 114019. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.114019
7. Ratajczak, J., Joffraud, M., Trammell, SAJ, Ras, R., Canela, N., Boutant, M. ve ark. (2016) NRK1, memeli hücrelerinde nikotinamid mononükleotid ve nikotinamid ribosit metabolizmasını kontrol eder. Doğa İletişimi, 7, 13103. https://doi.org/10.1038/ncomms13103
8. Nikiforov, A., Dölle, C., Niere, M. ve Ziegler, M. (2011) İnsan Hücrelerinde NAD Biyosentezinin Yolları ve Hücre Altı Bölümlenmesi. Biyolojik Kimya Dergisi, 286, 21767—78. https://doi.org/10.1074/jbc.m110.213298
9. Kulikova, V., Shabalin, K., Nerinovski, K., Yakimov, A., Svetlova, M., Solovjeva, L. ve ark. (2019) İnsan HEK293 Hücrelerinin Kültürlerinde Hücre Dışı NAD+ Ara Maddelerinin Bozunması. Metabolitler, 9, 293. https://doi.org/10.3390/metabo9120293
10. Sauve, AA, Wang, Q., Zhang, N., Kang, S., Rathmann, A. ve Yang, Y. (2023) Tüm Farelerde NMN ile indüklenen NAD+ Biyosentezinin Yol Ayırtılması için Üçlü İzotop İzleme. Uluslararası Moleküler Bilimler Dergisi, 24, 11114. https://doi.org/10.3390/ijms241311114
11. Berven, H., Svensen, M., Eikeland, H., Tvedten, N., Shard, EV, Af GeijerstAM, SA, Søgnen, M., McCann, A., Arnsten, L., Årseth, O., Skjeie, V., Hjellbrekke, A., Skeie, G.O., Torres Cleuren, Y.N., Nido, GS, Riemer, F. ve Tzoulis, C. (2026). Oral öncü takviyesi kullanılarak kanda ve beyinde NAD büyütmesinin NAD-beyin farmakokinetik çalışması. iScience, 114764. https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.114764
12. Christen, S., Redeuil, K., Goulet, L., Giner, M.P., Breton, I., Rota, R., Frézal, A., Nazari, A., Van den Abbeele, P., Godin, J.-P., Nutten, S. ve Cuenoud, B. (2026). Üç farklı NAD+ güçlendiricinin insanlarda dolaşım NAD ve mikrobiyal metabolizma üzerindeki farklı etkisi. Doğa Metabolizması, 8, 62—73. https://doi.org/10.1038/s42255-025-01421-8
13. Conze, D., Brenner, C. ve Kruger, CL (2019) Sağlıklı Fazla Kilolu Yetişkinlerin Randomize, Çift Kör, Plasebo Kontrollü Klinik Çalışmasında NIAGEN'in (Nikotinamid Ribosid Klorür) Uzun Süreli Uygulamasının Güvenliği ve Metabolizması. Bilimsel Raporlar, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
14. Pencina, K.M., Lavu, S., Santos, M. dos, Beleva, YM, Cheng, M., Livingston, D. ve ark. (2022) Mib-626, β-Nikotinamid Mononükleotidin Mikrokristalin Benzersiz Polimorfunun Oral Formülasyonu, Orta ve Yaşlı Yetişkinlerde Dolaşımdaki Nikotinamid Adenin Dinükleotidi ve Metabolomunu Artırır. Gerontoloji Dergileri: Seri A, 78, 90—6. https://doi.org/10.1093/gerona/glac049
15. Qiu, S., Zhang, Y., Shao, S., Zhang, Y., Yin, J., Xu, X. ve ark. (2023) HeLa Hücrelerinde Sisplatin Kaynaklı DNA Hasarının Koruyucu Etkilerinde Nikotinamid Mononükleotid Karşı Nikotinamid Ribozit. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3177159/v1
16. Covarrubias, A.J., Perrone, R., Grozio, A. ve Verdin, E. (2021) NAD+ metabolizması ve yaşlanma sırasında hücresel süreçlerdeki rolleri. Doğa İncelemeleri Moleküler Hücre Biyolojisi, 22, 119—41. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
17. Roboon, J., Hattori, T., Ishii, H., Takarada-Iemata, M., Nguyen, D.T., Heer, C.D. ve ark. (2021) CD38'in inhibisyonu ve nikotinamid ribozit takviyesi, NAD+'yı artırarak lipopolisakkarit kaynaklı mikroglial ve astrositik nöroinflamasyonu iyileştirir. Nörokimya Dergisi, 158, 311—27. https://doi.org/10.1111/jnc.15367
18. Kao, G., Zhang, X.-N., Nasertorabi, F., Katz, BB, Li, Z., Dai, Z. ve diğerleri (2024) Nikotinamid Ribozit ve CD38: Kovalent İnhibisyon ve Canlı Hücre Etiketleme. JACS Au, 4, 4345—60. https://doi.org/10.1021/jacsau.4c00695
19. Tinnevelt, G.H., Engelke, UFH, Wevers, RA, Veenhuis, S., Willemsen, MA, Coene, KLM ve ark. (2020) Hedeflenmemiş Metabolomikte Değişken Seçimi ve Seyreklik Tehlikesi. Metabolitler, 10, 470. https://doi.org/10.3390/metabo10110470
20. Cooperman T, MD NAD Güçlendirici Takviyeler İncelemesi (NAD+/ NADH, Nikotinamid Riboside, NMN) ve En İyi Seçimler. ConsumerLab.com. https://www.consumerlab.com/reviews/nmn-nadh-nicotinamide-riboside/nmn-nadh-nicotinamide-riboside/