Resveratrol nedir?

Resveratrol (RSV) , fitoöstrojen olarak işlev gören doğal olarak oluşan bir polifenoldür. Asya tıbbında yaygın olarak kullanılan meyvelerde, kuruyemişlerde, üzümlerde ve diğer bitki kaynaklarında bulunur. Hayvan ve insan denemelerinden elde edilen biriken araştırma bulguları, resveratrolün anti-enflamatuar ve antioksidan etkilerin aracılık ettiği çeşitli tıbbi ve psikiyatrik bozukluklar üzerinde faydalı etkilere sahip olabileceğini desteklemektedir, ancak çoğu insan klinik çalışmasının bulguları çalışma tasarım kusurları ve küçük örneklem büyüklüğü ile sınırlıdır. Resveratrol, kalori kısıtlamasının neden olduğu gen ekspresyonunda benzer değişikliklere neden olabileceğinden, ömrünü uzatmadaki potansiyel etkileri açısından araştırılmaktadır, ancak insan dışı primat çalışmalarının bulguları tutarsızdır. 

Resveratrol Nasıl Çalışır?

Resveratrolün ruh hali, kaygı ve bilişsel işlev üzerindeki faydalı etkilerine çeşitli mekanizmalar aracılık edebilir.     Biriken araştırma bulguları, resveratrolün nörodejeneratif hastalıklara karşı koruyucu etkileri olduğunu ve bilişsel semptomların ilerleme hızını yavaşlatabileceğini desteklemektedir. Hayvan çalışmalarının bulguları, resveratrolün Parkinson hastalığı, Huntington hastalığı, multipl skleroz, Alzheimer hastalığı ve diğer nörodejeneratif hastalıklar üzerinde nöroprotektif etkilere sahip olabileceğini düşündürmektedir. In vivo çalışmaların bulguları, resveratrol kaynaklı antidepresan ve anksiyolitik benzeri etkilere fosfodiesteraz 4'ün inhibisyonu aracılık ettiğini göstermektedir. Yakın zamanda yayınlanan bir çalışma, resveratrolün, bir hayvan mani modelinde birçok beyin bölgesinde proteinlere ve lipidlere oksidatif hasarı önlediğini ve tersine çevirdiğini bildirdi. Resveratrolün Alzheimer hastalığı üzerindeki faydalı etkilerine, vücutta ve beyinde inflamasyonun azalmasına, serebral arteriyel vazodilatasyona ve medial korteks ve hipotalamustaki beyin bölgeleri üzerinde doğrudan nöroprotektif etkilere neden olan metabolik sendrom riskini azaltmadaki rolü aracılık edebilir. Son olarak, resveratrol, DNA'da epigenetik değişiklikleri indükler, muhtemelen farklı kronik hastalık geliştirme riskini azaltır.

Resveratrol Bilişsel Fonksiyona Nasıl Yarar Sağlayabilir?

Hayvan ve birkaç insan klinik denemesinden elde edilen biriken bulgular, sağlıklı yetişkinlerde bilişsel işlevi geliştirmek ve Alzheimer hastalığı ve diğer dejeneratif nörolojik bozuklukların potansiyel bir tedavisi olarak resveratrol olan ilginin artmasına yol açmıştır.

Sağlıklı popülasyonlarda resveratrol ve diğer fitoöstrojenlerin bilişsel etkileri üzerine yapılan çalışmaların bugüne kadar tutarsızdır, muhtemelen dozaj, çalışma süresi ve bilişsel işlevi değerlendirmek için kullanılan testlerdeki farklılıkları yansıtmaktadır. Resveratrol (250 ila 500 mg) ile kısa süreli tedavi alan sağlıklı erkekler, serebral kan akışında doza bağlı artışlar yaşadı, ancak bilişsel işlevde iyileşme yaşamadılar. 4 haftalık bir çalışmada, 500 mg resveratrol ile tedavi edilen sağlıklı yetişkinler yorgunlukta önemli bir azalma bildirdi, ancak bilişsel performansta değişiklik olmadı. 26 haftalık bir çalışmada, kombine resveratrol ve quercetin rejimi ile tedavi edilen sağlıklı aşırı kilolu yaşlı yetişkinler hafızada iyileşmeler yaşadı ve hipokampüste gelişmiş fonksiyonel bağlantıya ve daha yüksek serebral glikoz metabolizmasına sahip oldukları bulundu. Resveratrol, sağlıklı yaşlı yetişkinlerde bilişsel arttırıcı etkilere sahip olabilir. 23 randomize kontrollü çalışmanın sistematik bir incelemesi, en az 14 hafta boyunca resveratrol 150 ila 200 mg/gün alan yaşlı erkeklerde ve menopoz sonrası kadınlarda bilişsel işlevde küçük ila orta etki büyüklüğünde iyileşmeler buldu. Gelişmiş bilişsel işlev, gelişmiş serebral kan akışı ile ilişkilendirildi.

Resveratrol ve diğerleri dahil olmak üzere polifenoller, Alzheimer hastalığının önlenmesindeki potansiyel rolleri nedeniyle artan araştırma ilgisinin konusudur, ancak bu çalışma hala çok erken bir aşamadadır ve çok az sayıda insan klinik çalışması yapılmıştır. Plasebo kontrollü çift kör çok merkezli 52 haftalık Faz 2 çalışmasında, resveratrolün güvenliği ve tolere edilebilirliği açısından inceleyen hafif ila orta dereceli Alzheimer hastalığı (AD) tanısı alan bireyler (N=119) plasebo ve resveratrol olarak randomize edildi. Resveratrol ile tedavi edilen bireyler 500mg/gün ile başlatıldı ve her 13 haftada bir 500mg artışla maksimum 2000mg/güne yükseltildi. Çalışma sırasında toplanan veriler AD'nin biyobelirteçlerini, hacimsel MRG'yi ve klinik sonuçları içeriyordu. Resveratrol grubundaki bireylerin, beyinde azalmış amiloid-beta birikimini yansıtabilecek biyobelirteçlerin BOS seviyelerinde daha yavaş düşüşlere sahip oldukları bulundu. Önemli ölçüde, resveratrol grubu ayrıca AD ile ilişkili nörodejeneratif süreç riskinin artmasıyla ilişkili bir biyobelirteç olan MMP-9 seviyelerinde azaldı. Bu bulgu, resveratrolün kan-beyin bariyerinin pro-inflamatuar moleküllere geçirgenliğini azaltarak doğrudan nöroprotektif bir rol oynadığını göstermektedir. En sık bildirilen yan etkiler mide bulantısı, ishal ve kilo kaybıydı. (Yukarıdaki) Faz II çalışmasında resveratrol alan AD'li bireylerin bir alt kümesinin retrospektif bir çalışmasında, plasebo grubuna kıyasla BOS ve plazma biyobelirteçlerinde belirgin bir iyileşme ve günlük yaşam aktivitelerinin ölçümlerinde (ADL) puanlarda iyileşme gösterdi. Resveratrol ile ilişkili AD'nin biyobelirteçlerindeki değişikliklerin önemini yorumlamak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.  

Resveratrol ve Depresyon

Depresif ruh halinin potansiyel bir tedavisi olarak resveratrol üzerine yapılan araştırmalar çok erken bir aşamadadır. In vivo ve hayvan çalışmalarının bulguları, resveratrolün, depresif bir ruh hali olarak ortaya çıkabilecek oksidatif stres ve inflamasyonun aracılık ettiği beyindeki patolojik değişikliklere karşı nöroprotektif etkilere sahip olduğunu göstermektedir. Bu bulgular son zamanlarda potansiyel bir antidepresan olarak resveratrol'e olan ilginin artmasına yol açmıştır.  

Resveratrol Güvenli mi? 

Resveratrol genellikle önerilen dozlarda iyi tolere edilir. Resveratrolün en sık görülen yan etkileri ishal, bulantı ve kilo kaybıdır. Günde iki kez 2000 mg'a kadar yüksek dozlarda daha ciddi yan etkiler bildirilmiştir. Olumsuz ilaç etkileşimleri bildirilmemiştir, ancak yüksek dozlarda resveratrolün sitokrom P450 enzimlerini inhibe ettiği ve birçok ilaçla potansiyel etkileşimlere neden olduğu bilinmektedir. 

Resveratrol Takviyesinden En İyi Şekilde Nasıl Yararlanılır 

Devamlı olan önemli bir araştırma alanı, resveratrolün vücut ve beyin üzerindeki potansiyel faydalı etkilerini arttırmak için daha yüksek biyoyararlanıma sahip ürünler geliştirmeyi içerir. Tek başına alındığında, resveratrolün potansiyel bilişsel faydaları, düşük stabilitesi, ısıya ve ışığa maruz kaldığında hızlı oksidasyonu, düşük suda çözünürlüğü ve ayrıca karaciğerdeki yüksek alım oranı nedeniyle düşük biyoyararlanımı ile sınırlı olabilir. In vivo ve hayvan çalışmalarının bulguları, resveratrolün farklı klinik endikasyonlar için hem biyoyararlanımı hem de etkinliğinin, diğer doğal ürünlerle kombinasyon halinde alındığında artırılabileceğini göstermektedir. Yakın tarihli bir çalışma, resveratrolün piperin ile birleştirilmesinin beyindeki biyoyararlanımı önemli ölçüde artırdığını ve serebral kan akışının artmasıyla sonuçlandığını, ancak bilişsel işlevi veya ruh halini iyileştirmediğini buldu. Mikrobiyomdaki genetik farklılıkların, yaş, cinsiyet, diyet ve değişkenliğin resveratrolün biyoyararlanımını nasıl etkilediğini açıklamak için büyük hayvan ve insan denemelerine ihtiyaç vardır. Biyoyararlanımdaki bireyler arası farklılıklar, tek başına veya diğer doğal ürünlerle kombinasyon halinde veya ilaçlara ek olarak alınan minimal etkili resveratrol dozunun vaka bazında değerlendirilmesi gerektiği anlamına gelir.

Lipid nano-taşıyıcılarda veya lipozomlarda nanokapsülleme, nanoemülsiyonlar ve diğer yaklaşımlarda nanokapsülleme dahil olmak üzere yeni dağıtım sistemleri ve yarı sentetik türevler yoluyla resveratrolün biyoyararlanımını iyileştirmek için çabalar devam etmektedir. Umut verici erken bulgular bildirilmiştir, ancak klinik kullanım için hem uygun hem de güvenli yaklaşımları belirlemek için daha fazla in vivo çalışmaya ihtiyaç vardır. 

Resveratrol Umut Verici Bir Bileşiktir 

Resveratrol , birçok tıbbi ve nöropsikiyatrik bozukluğun gelecekteki farmakolojik olmayan önemli bir tedavisi olarak umut vaat etmektedir. Alzheimer hastalığında, diğer nörodejeneratif hastalıklarda ve depresif ruh halinde bilişsel düşüşün potansiyel bir tedavisi olarak resveratrol üzerine yapılan araştırmalar hala erken bir aşamadadır. Bugüne kadar, çoğu araştırma kanıtı hayvan çalışmalarından geliyor. Çoğunlukla sağlıklı hastalar üzerinde olmak üzere sadece birkaç insan klinik denemesi yapılmıştır. Resveratrolün güvenlik profilini değerlendirmek, diğer doğal ürünler veya ilaçlarla potansiyel etkileşimleri daha fazla karakterize etmek, biyoyararlanımı artıran preparatları belirlemek ve tıbbi ve nöropsikiyatrik bozukluklar için optimal güvenli dozajları belirlemek için büyük, uzun süreli plasebo kontrollü insan klinik çalışmalarına ihtiyaç vardır.

Referanslar:

1. Adeghate E, Donath T, Adem A. (2013) Alzheimer hastalığı ve diabetes mellitus: ortak noktaları var mı? Curr Alzheimer Res.; 10:609-617. 
2. Amri A, Chaumeil JC, Sfar S, Charrueau C. (2012) Resveratrol uygulaması: Biyoyararlanım sınırlamalarına hangi formülasyon çözümleri? J Kontrol Sürümü.; 158:182-193. 
3. Baur JA, Sinclair DA. (2006) Resveratrolün terapötik potansiyeli: in vivo kanıtlar. Nat Rev Uyuşturucu Diskovu.; 5:493-506. 
4. Blanchet J, Longpre F, Bureau G, Morissette M, DiPaolo T ve diğerleri (2008) Kırmızı şarap polifenolü olan resveratrol, MPTP ile tedavi edilen farelerde dopaminerjik nöronları korur. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiyatrisi.; 32:1243 —1250. 
5. Chimento, A., De Amicis, F., Sirianni, R., Stefania, M. ve diğerleri (2019) Resveratrolün Oral Biyoyararlanımını ve Faydalı Etkilerini Geliştirmede İlerleme  J Mol Sci.; 20 (6): 1381.
6. Colman RJ, Beasley TM, Kemnitz JW, Johnson SC, Weindruch R, Anderson RM. (2014) Kalori kısıtlaması, rhesus maymunlarında yaşa bağlı ve tüm nedenlere bağlı ölümleri azaltır. Nat Commun.; 5:3557. 
7. Cottart CH, Nivet-Antoine V, Beaudeux JL. (2014) İnsanlarda resveratrolün metabolizması, biyolojik etkileri ve toksisitesi hakkındaki son verilerin gözden geçirilmesi. Mol Nutr Gıda Res.; 58:7-21. 
8. De Santi SC, Pietrabissa A, Spisni R, Mosca F, Pacifici GM. (2000) Şarapta bulunan doğal bir bileşik olan resveratrolün sülfatlanması ve doğal flavonoidler tarafından inhibisyonu. Ksenobiyotika.; 30:857-866.
9. Dhakal S, Kushairi N, Phan CW, Adhikari B, Sabaratnam V., ve diğerleri (2019) Diyet Polifenolleri: Alzheimer Hastalığını Hedeflemek İçin Çok Faktörlü Bir Strateji. Int J Mol Sci.; 20 (20). sayfa: E5090. 
10. Farhan M, Ullah MF, Faisal M, Farooqi AA, Sabitaliyevich UY, et al (2019) Resveratrolün Antikanser Aktivitesinin Epigenetik Temeli Olarak Diferansiyel Metilasyon ve Asetilasyon. İlaçlar (Basel). 13; 6 (1). pii: E24.
11. Foti Cuzzola V, Ciurleo R, Giacoppo S, Marino S, Bramanti P. (2011) Resveratrol ve analoglarının nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde rolü: son keşiflere odaklanın. CNS Nörol Disord İlaç Hedefleri.; 10:849 —862. 
12. Johnson JJ, Nihal M, Siddiqui IA, Scarlett CO, Bailey HH, ve diğerleri (2011) Resveratrolün piperin ile birleştirerek biyoyararlanımının arttırılması. Mol Nutr Gıda Res.; 55:1169-1176. 
13. Kennedy DO, Wightman EL, Reay JL, Lietz G, Okello EJ, ve diğerleri (2010) Resveratrolün insanlarda serebral kan akışı değişkenleri ve bilişsel performans üzerindeki etkileri: çift kör, plasebo kontrollü, çapraz araştırma. Ben J Clin Nutr.; 91:1590—1597. 
14. Kim D, Nguyen MD, Dobbin MM, Fischer A, Sananbenesi F, ve diğerleri (2007) SIRT1 deasetilaz, Alzheimer hastalığı ve amyotrofik lateral skleroz modellerinde nörodejenerasyona karşı korur. EMBO J.; 26:3169 —3179. 
15. Kumar P, Padi SS, Naidu PS, Kumar A. (2006) Resveratrolün 3-nitropropionik asit kaynaklı biyokimyasal ve davranışsal değişiklikler üzerindeki etkisi: olası nöroprotektif mekanizmalar. Behav Farmakol. 17:485-492. 
16. La Porte C, Voduc N, Zhang G, Seguin I, Tardiff D, Singhal N, Cameron DW. (2010) Sağlıklı insan deneklerde günde iki kez trans-resveratrol 2000 mg'ın gıda, quercetin ve alkol (etanol) ile kararlı durum farmakokinetiği ve tolere edilebilirliği. Clin Pharmacokinet.; 49:449-454. 
17. Mattison JA, Roth GS, Beasley TM, Tilmont EM, Handy AM, et al (2012) NIA çalışmasından rhesus maymunlarında kalori kısıtlamasının sağlık ve hayatta kalma üzerindeki etkisi. Doğa.; 489:318-321. 
18. Maturitas. 2014 Mart; 77 (3) :209-20. Fitoöstrojenler ve bilişsel işlev: bir inceleme. Soni M1, Rahardjo TB2, Soekardi R2, Sulistyowati Y2, Lestariningsih2, Yesufu Udecuku A3, İrsan A4, Yüksek Vorst E5.
19. Menegas S, Ferreira CL, Cararo JH, Gava FF ve diğerleri (2019) Resveratrol, dopaminerjik bir hayvan mani modelinde beyni oksidatif hasara karşı korur. Metab Brain Dis.; 34 (3): 941-950.
20. Mercken EM, Carboneau BA, Krzysik-Walker SM, de Cabo R. (2012) Fareler ve erkekler arasında: kalori kısıtlaması, egzersiz ve mimetiklerin faydaları. Yaşlanma Res Rev.; 11:390-398. 
21. Miller RA, Harrison DE, Astle CM, Baur JA, Boyd AR ve diğerleri (2011) Güçlü R. Rapamisin, ancak resveratrol veya simvastatin değil, genetik olarak heterojen farelerin ömrünü uzatır. J Gerontol A Biyoloji Bilim Dalı; 66:191-201. 
22. Moussa C, Hebron M, Huang X, Ahn J, Rissman RA., ve diğerleri (2017) Resveratrol nöro-inflamasyonu düzenler ve Alzheimer hastalığında adaptif bağışıklığı indükler. J Nöroinflamasyon. 2017 Ocak 3; 14 (1) :1. 
23. Pearson KJ, Baur JA, Lewis KN, Peshkin L, Price NL, ve diğerleri (2008) Resveratrol yaşa bağlı bozulmayı geciktirir ve yaşam süresini uzatmadan diyet kısıtlamasının transkripsiyonel yönlerini taklit eder. Hücre Metab.; 8:157-168. 
24. Popat R, Plesner T, Davies F, Cook G, Cook M, ve diğerleri (2013) Tekrarlayan ve/veya refrakter multipl miyelomlu hastalar için bortezomib ile SRT501 (resveratrol) faz 2 çalışması. Br J Hematol.; 160:714-717. 
25. Santos AC, Veiga F, Ribeiro AJ. (2011) Resveratrolün biyoyararlanımını iyileştirmek için yeni dağıtım sistemleri. Uzman Görüşü İlaç Deliv. 2011 Ağustos; 8 (8): 973-90. 
26. Shindler KS, Ventura E, Dutt M, Elliott P, Fitzgerald DC, Rostami A. (2010) Oral resveratrol, multipl skleroz modelinde nöronal hasarı azaltır. J Nörooftalmol.; 30:328-339. 
27. Smoliga JM, Colombo ES, Campen MJ. (2013) Sağlıklı popülasyonlarda yaşa bağlı hastalıkların birincil önlenmesi için resveratrolü değerlendiren klinik araştırmalara daha sağlıklı bir yaklaşım. Yaşlanma (Albany NY).; 5:495-506. 
28. Soni M, White LR, Kridawati A, Bandelow S, Hogervorst E. (2016) Fitoöstrojen tüketimi ve bilişsel gerileme ve bunama riski: Tiroid durumu ve diğer olası aracılar dikkate alınarak. J Steroid Biyokimya Mol Biol.; 160:67-77.
29. Strong R, Miller RA, Astle CM, Baur JA, de Cabo R, et al (2013) Resveratrol, yeşil çay özü, kurkumin, oksaloasetik asit ve orta zincirli trigliserit yağının genetik olarak heterojen farelerin yaşam süreleri üzerinde değerlendirilmesi. J Gerontol A Biyoloji Bilim Dalı; 68:6-16. 
30. Sun AY, Wang Q, Simonyi A, Sun GY. (2010) Nörodejeneratif hastalıklar için terapötik bir ajan olarak resveratrol. Mol Nörobiol.; 41:375-383. 
31. Zhu X, Li W, Li Y, Xu W, Yuan Y, ve diğerleri (2019) Resveratrolün antidepresan ve anksiyolitik benzeri etkileri: Fosfodiesteraz-4D inhibisyonunun katılımı. Nörofarmakoloji. 15; 153:20-31.
32. Turner RS, Thomas RG, Craft S, van Dyck CH, Mintzer J. ve diğerleri (2015) Alzheimer hastalığı için randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir resveratrol çalışması.  Nöroloji. 2015 Ekim 20; 85 (16): 1383-91. 
33. Wang F, Wang J, An J, Yuan G, Hao X, Zhang Y., (2018) Resveratrol, Netrin1 aracılı hücre dışı sinyal düzenlenmiş kinaz/cAMP sinyal iletim yolu yoluyla depresif bozukluğu iyileştirir. Mol Med Temsilcisi; 17 (3) :4611-4618.
34. Wightman EL, Haskell-Ramsay CF, Reay JL, Williamson G, Dew T., ve diğerleri (2015) Kronik trans-resveratrol takviyesinin sağlıklı, genç insanlarda bilişsel işlev, ruh hali, uyku, sağlık ve serebral kan akışı yönleri üzerindeki etkileri. Br J Nutr. 14; 114 (9) :1427-37.
35. Wightman EL, Reay JL, Haskell CF, Williamson G, Dew TP, Kennedy DO. (2014) Resveratrolün tek başına veya piperin ile kombinasyon halinde insan deneklerde serebral kan akış parametreleri ve bilişsel performans üzerindeki etkileri: randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz araştırma. Br J Nutr.; 112:203-213. 
36. Witte AV, Kerti L, Margulies DS, Floel A. (2014) Resveratrolün Sağlıklı Yaşlı Yetişkinlerde Hafıza Performansı, Hipokampal Fonksiyonel Bağlantı ve Glikoz Metabolizması Üzerindeki Etkileri. J Neurosci.; 34:7862 —7870. 
37. Zaw, T., Howe, P., Wong, R. (2017) Fitoöstrojen takviyesi insanlarda bilişi iyileştirir mi? Sistematik bir inceleme. Ann NY Acad Sci.; 1403 (1): 150-163.